大隅良典：大器晚成者 身上有“持之以恒”的“仙氣”

“大器晚成”的日本細(xì)胞分子學(xué)家大隅良典(下稱“大隅”)是2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者。

喜歡喝酒，能寫一手漂亮的毛筆字，須發(fā)皆白的大隅頗有“仙風(fēng)道骨”的氣質(zhì)，也因此被學(xué)生稱作“仙人”。

熟悉大隅的清華大學(xué)生命學(xué)院教授俞立描述他為：“不太關(guān)心世俗生活，完全活在科學(xué)和精神世界里。”

在今年5月底于奈良舉行的國際細(xì)胞自噬大會上，第一財(cái)經(jīng)記者有機(jī)會與這位被稱作“仙人”的科學(xué)家面對面，感受到他身上“持之以恒”的“仙氣”。

大器晚成

大隅對酵母情有獨(dú)鐘，喜歡喝酒，而且酒品很好。他把在酵母中所學(xué)到的東西反射到以酒為寄托的人生中，除了日本的清酒之外，還獨(dú)愛中國的黃酒，更樂意與人分享美酒。

2012年，大隅被授予京都獎基礎(chǔ)科學(xué)獎。獲獎后，用獎金做了一件大家都想不到的事，釀了一桶威士忌，裝瓶后簽上名送給朋友們。酒簽上還寫道：“從酵母中所學(xué)到的。”

作為國際細(xì)胞自噬研討會的發(fā)起人。今年在奈良舉行的第八屆國際細(xì)胞自噬研討會的招待晚宴上，主辦方拿出一大壇當(dāng)?shù)禺a(chǎn)的清酒盛給來自全球的科學(xué)家賓客們品嘗，更是十分對大隅的胃口。

大隅良典自稱和酵母的緣分始于他在美留學(xué)期間結(jié)識的伙伴麥克·賈溫斯基(MikeJazwinski)。他對賈溫斯基研究酵母細(xì)胞內(nèi)的DNA復(fù)制很感興趣，隨即決定加入他的研究，這一決定，從此改變了大隅的一生。認(rèn)識賈溫斯基的那一年，大隅已經(jīng)從事了13年生物學(xué)研究。

大隅的一生可謂充滿坎坷，科研道路也遠(yuǎn)不像一些科研天才那般順風(fēng)順?biāo)?/p>

在二戰(zhàn)后環(huán)境中成長起來的他小時候家境貧乏，在后來的獨(dú)立科研路途中也歷經(jīng)艱辛，遭遇諸多不順。他花了25年才完成學(xué)業(yè)，擁有自己實(shí)驗(yàn)室那年已經(jīng)43歲了，到50歲的時候他還只是個副教授。

可以說，50歲之前，大隅的人生都算不上成功。用他自己的話來說：“我沒有什么競爭力，所以必須尋求新的領(lǐng)域做研究，哪怕是并不受歡迎的領(lǐng)域。”

在奈良日航酒店幾百人的宴會廳里，身著米色麻布西裝的大隅在人群中并不突出。他上臺致辭，對遠(yuǎn)道而來的各方嘉賓表示感謝，并把下屆會議的主辦權(quán)交給了中國臺北。簡單的兩三句話卻能讓人感受到這位炙手可熱的諾貝爾獎得主的謙卑。

大隅喜歡和年輕科學(xué)家交流，講他對學(xué)術(shù)的理解和感悟。當(dāng)晚他就坐在一群科學(xué)家中間，和他們輕松地聊天，時不時有年輕的學(xué)生跑到大隅身邊找他簽名。

認(rèn)識大隅十年之久的新加坡國立大學(xué)教授沈漢明主攻細(xì)胞自噬與腫瘤方面的研究，他對第一財(cái)經(jīng)記者表示，大隅良典能拿諾貝爾獎，很大原因是他和他的日本同事的開放。“日本人用了非常聰明的策略，把所有建立起來的系統(tǒng)模型，包括細(xì)胞、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)基因動物等毫無保留地分享給所有人，從而極大地促進(jìn)這個領(lǐng)域的發(fā)展，提升了影響力。”沈漢明說道。

大隅良典告訴第一財(cái)經(jīng)記者：“現(xiàn)在我們對于單個的自噬基因的作用有了更清晰的了解，但是接下來的問題是，要弄清楚它們是如何促成自噬小體形成的。我們想要知道新的自噬體膜是怎樣形成、生長并且封裝成為自噬小體的。我們同時也在分析自噬蛋白的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，以及它們互相之間是如何作用，從而形成組分的。這些組分稍縱即逝，因此很難研究它們。這也正是我們現(xiàn)在所做的工作。”

熱愛顯微鏡下的世界

細(xì)胞自噬這一生物學(xué)概念產(chǎn)生于上個世紀(jì)60年代，當(dāng)時科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在饑餓等特定的生存條件下，會通過細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的變化，形成布袋一樣的結(jié)構(gòu)，將細(xì)胞自身的某些蛋白質(zhì)或細(xì)胞器包裹起來，最后消化利用掉，以滿足自身物質(zhì)和能量的需要。

上個世紀(jì)中期，比利時生物化學(xué)家ChristiandeDuve因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體在1974年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。隨著溶酶體(lysosome)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家逐步探索出細(xì)胞自噬的機(jī)制。溶酶體就像細(xì)胞內(nèi)的一個垃圾回收站，專門負(fù)責(zé)回收降解細(xì)胞內(nèi)各種多余的組分。

到了上世紀(jì)60年代，隨著顯微鏡技術(shù)的進(jìn)步，人們在溶酶體內(nèi)觀察到很多細(xì)胞組分，甚至包括整個細(xì)胞器。在這個過程中，細(xì)胞似乎在有計(jì)劃地通過某種運(yùn)輸裝置將這些細(xì)胞組分運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解，細(xì)胞自噬過程中的細(xì)胞組分運(yùn)輸裝置被稱為自噬小體(autophagosome)。

大隅良典告訴第一財(cái)經(jīng)記者，他非常喜歡在顯微鏡下觀察細(xì)胞。“顯微鏡能夠告訴我們很多關(guān)于細(xì)胞的重要信息，比如液泡，在顯微鏡下能夠非常清晰地觀察到液泡的形態(tài)。所以我就在顯微鏡下觀察細(xì)胞基因的突變。”

他把自己的研究集中到酵母溶酶體內(nèi)的蛋白降解，但一開始就遇到了一個科學(xué)難題：酵母細(xì)胞非常小，在當(dāng)時現(xiàn)有的顯微鏡技術(shù)下很難觀察清楚其內(nèi)部結(jié)構(gòu)。因此，他并不能確定自噬現(xiàn)象是不是在酵母細(xì)胞內(nèi)也會發(fā)生。為了解決這個難題，他推測，如果能夠破壞細(xì)胞內(nèi)自噬最后的降解過程，那么自噬小體就會在細(xì)胞內(nèi)大量地積累，這樣就容易觀察了。

在觀察顯微鏡世界的過程中，他找到了一種降解過程被破壞的酵母細(xì)胞株。“觀察30分鐘后，我發(fā)現(xiàn)在饑餓的刺激下，這種突變的細(xì)胞株會有大量細(xì)胞自噬產(chǎn)生，并且不斷積聚。”這是大隅酵母自噬研究的開始。后來，他在電子顯微鏡的幫助下，觀察到了自噬小體的形成和液泡的融合。

上世紀(jì)70、80年代針對蛋白酶體的研究，雖然揭示了單個蛋白質(zhì)如何在細(xì)胞內(nèi)被處理和降解掉，但卻不能解釋細(xì)胞自噬如何對更加復(fù)雜的細(xì)胞組分，比如部分或整個細(xì)胞器，進(jìn)行批量處理。

大隅發(fā)現(xiàn)了其中的秘密。與之前的科學(xué)家對自噬的研究大都局限于描述性工作不同，從90年代初期開始，大隅用酵母遺傳學(xué)對自噬進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)了一系列自噬基因，并對這些基因的分子機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。他通過研究大量酵母細(xì)胞突變株，于1993年找到了許多和細(xì)胞自噬有關(guān)的酵母突變體。

1997年后，大隅的團(tuán)隊(duì)成功克隆出了ATG1基因。隨后，陸續(xù)又有30多個ATG基因被科學(xué)家找到。自此，科學(xué)界對細(xì)胞自噬的生物學(xué)分子機(jī)制才開始有了較為清晰和深入的認(rèn)識。

大隅的工作被認(rèn)為是現(xiàn)代自噬研究的基礎(chǔ)。

從理論走向應(yīng)用

通過自噬機(jī)制，細(xì)胞在應(yīng)對短暫生存壓力時，可通過降解自身非必需成分來提供營養(yǎng)和能量，從而維持生命。細(xì)胞自噬也可能降解潛在毒性蛋白來阻止細(xì)胞損傷，或阻止細(xì)胞凋亡進(jìn)程。細(xì)胞自噬機(jī)制與腫瘤、阿爾茨海默病等許多疾病相關(guān)。

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究所一位研究員對第一財(cái)經(jīng)記者表示：“諾貝爾獎之后，自噬領(lǐng)域如何在基礎(chǔ)理論領(lǐng)域?qū)で笮碌耐黄剖且粋€極具挑戰(zhàn)性的問題。靶向自噬的藥物開發(fā)、探討起在健康和疾病相關(guān)生命過程中的生理病理意義等等關(guān)于細(xì)胞自噬的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用領(lǐng)域的研究，已經(jīng)成為當(dāng)前細(xì)胞自噬乃至整個生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。”

沈漢明介紹道，近年來，行業(yè)越來越重視自噬領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。以國際自噬研討會為例，早幾年參加的幾乎都是科學(xué)家，但現(xiàn)在越來越多的生物制藥公司也參與其中。“科學(xué)基礎(chǔ)研究最終的歸宿還是行業(yè)應(yīng)用，細(xì)胞自噬對疾病的治療等方面都有重大的實(shí)際意義。”沈漢明對第一財(cái)經(jīng)記者表示。

以沈漢明在新加坡國立大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室為例，從最初研究細(xì)胞死亡開始，目前他把整個實(shí)驗(yàn)室的領(lǐng)域都轉(zhuǎn)向了研究細(xì)胞自噬和腫瘤等疾病的關(guān)系。腫瘤和神經(jīng)退行性疾病是目前自噬機(jī)制最為重要的藥物應(yīng)用領(lǐng)域。

沈漢明表示：“細(xì)胞自噬功能欠缺與許多疾病相關(guān)。比如在小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中敲除自噬基因后，小鼠由于缺失了自噬通路，錯誤折疊蛋白等垃圾無法清除，其神經(jīng)系統(tǒng)就會慢慢出現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病的癥狀，如無法控制動作等。”

他還認(rèn)為，對于依賴細(xì)胞自噬發(fā)病的癌癥，抑制細(xì)胞自噬的藥物可以成為有效的抗癌劑。而另外一些疾病則可以針對性地使用能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的藥物。

“目前細(xì)胞自噬研究的產(chǎn)業(yè)化才剛剛起步，但是隨著近年來有關(guān)細(xì)胞自噬特異性藥物數(shù)量的增加，加上行業(yè)的參與度和重視度提升，這一領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化將很快迎來爆發(fā)，進(jìn)入到商業(yè)化的應(yīng)用。“沈漢明說道，”除了腫瘤和神經(jīng)退行性疾病方面，自噬在糖尿病、肥胖以及感染和免疫領(lǐng)域都將發(fā)揮作用。

不過，他提出了自噬研究在臨床應(yīng)用方面所面臨的兩個最大的挑戰(zhàn)。其一，是自噬激活容易，但抑制很難，現(xiàn)在幾乎沒有特異性自噬抑制劑可以用于臨床。其二是在人體樣本中自噬的檢測手段有限，難于判斷自噬流是增加或者減少。

針對自噬的檢測，東京大學(xué)教授水島升等人在新一期美國《分子細(xì)胞》雜志網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表了有關(guān)細(xì)胞自噬機(jī)制的最新研究成果，發(fā)明了一種可以簡單檢測細(xì)胞自噬狀態(tài)的新技術(shù)。

水島升等研究人員利用基因編輯手段使細(xì)胞產(chǎn)生熒光蛋白，發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞自噬的進(jìn)展，熒光從藍(lán)逐漸變?yōu)榫G、黃、紅三色，這樣一來就可以實(shí)時測定細(xì)胞自噬的狀態(tài)。他們還在動物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這種方法的有效性，將有助于利用細(xì)胞自噬機(jī)制開發(fā)新藥。但這一技術(shù)目前尚無法用于臨床。水島升曾在大隅良典的實(shí)驗(yàn)室工作，是大隅的重要助手和學(xué)生。

鼓勵基礎(chǔ)科研投入

在過去的歷史上，日本獲得諾獎人數(shù)是僅次于美國的。2016年大隅獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，是第四位日本人獲此殊榮。2012年，日本干細(xì)胞學(xué)家山中伸彌因發(fā)現(xiàn)ips誘導(dǎo)新方法獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，日本ips在行業(yè)應(yīng)用由此快速發(fā)展。

日本諾獎數(shù)量21世紀(jì)后進(jìn)入爆發(fā)期，17位日本(日裔)科學(xué)家獲得諾獎。日本政府從上世紀(jì)80年代起不斷增加科學(xué)技術(shù)振興經(jīng)費(fèi)。在經(jīng)濟(jì)發(fā)展背景下，企業(yè)也積極從事基礎(chǔ)研究，很多從事自然科學(xué)領(lǐng)域研究的日本企業(yè)和大學(xué)隨之崛起。

沈漢明表示，日本科研力量之所以強(qiáng)勁，除了像大隅良典這樣擁有扎實(shí)的科研能力的研究人員之外，整個日本的文化都非常推崇基礎(chǔ)科研。“日本人畢業(yè)后，大學(xué)教授的地位是最高的，醫(yī)生雖然賺錢比教授多，但同學(xué)聚會時也只能躲在角落里喝酒。”沈漢明說道，“日本人會給教授以‘先生’最高敬語的稱呼，非常尊敬。”

此外，日本文部省還鼓勵學(xué)者發(fā)表更多高質(zhì)量論文，像諾獎得主輩出的歐美國家一樣，增加發(fā)表論文在國際上獲得好評的比例，在日本創(chuàng)造更多集合各國優(yōu)秀研究者的研究據(jù)點(diǎn)。

不過，大隅卻對日本科研的競爭力表達(dá)了擔(dān)憂。他曾在多個場合表達(dá)對日本基礎(chǔ)科研現(xiàn)狀的危機(jī)感，認(rèn)為日本如果不能大力培養(yǎng)從事基礎(chǔ)科研的年輕研究人員，今后可能出現(xiàn)科研空心化問題。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近年來日本出現(xiàn)年輕研究人員遠(yuǎn)離科研的現(xiàn)象，完成碩士學(xué)業(yè)后再讀博士的比例從2000年的15%下降至2015年的8%。

日本人也清醒地認(rèn)識到，雖然日本已經(jīng)成為諾獎大國，但中國等新興經(jīng)濟(jì)體科研水平正在顯著提高，在有些領(lǐng)域甚至已經(jīng)趕超日本。日本必須在科學(xué)研究領(lǐng)域進(jìn)一步精益求精，特別是為年輕和中堅(jiān)研究力量創(chuàng)造良好的研究環(huán)境。

大隅一直呼吁政府加大對科研方面的投入。在獲得諾獎后，大隅本人就向東京工業(yè)大學(xué)捐出其所獲全部諾貝爾獎獎金作為啟動資金，成立了“大隅良典科研基金”，幫助有志從事基礎(chǔ)研究的年輕研究人員。

大隅也強(qiáng)烈呼吁中國加大在細(xì)胞自噬領(lǐng)域的投入，同時也積極促加強(qiáng)中日兩國在該領(lǐng)域的合作。據(jù)了解，大隅曾共同組織了4次“中國自噬研討會”，分別在西安、東京、敦煌和中科院生物物理所。

從2018年起，上述基金將以每月5萬~10萬日元(約合3000~6000元人民幣)獎學(xué)金的形式支付給東京工業(yè)大學(xué)有實(shí)際需求的申請學(xué)生，主要用于支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的年輕研究人員。大隅目前是東京工業(yè)大學(xué)榮譽(yù)教授。除了他本人捐出的1億日元(約合600萬元人民幣)諾貝爾獎獎金外，該基金同時接受企業(yè)和一般民眾的捐助。

關(guān)鍵詞： 大隅良典 大器晚成者