環(huán)球快資訊丨新冠反彈：服藥康復(fù)后再次出現(xiàn)癥狀，是怎么回事？

近期，隨著 Paxlovid 使用的增多，一個(gè)新的擔(dān)憂(yōu)出現(xiàn)：Paxlovid rebound。

【資料圖】

Paxlovid rebound，即「Paxlovid 治療后新冠反彈」，最有名的案例當(dāng)屬美國(guó)總統(tǒng)拜登。2022 年 7 月 21 日，拜登確診新冠后開(kāi)始服用 Paxlovid 進(jìn)行治療，并于 7 月 25 日完成一個(gè)療程 5 天的治療，此時(shí)，連續(xù)兩天的新冠核酸檢測(cè)為陰性。結(jié)束治療的 5 天后，拜登復(fù)陽(yáng)。

時(shí)任美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所所長(zhǎng)、白宮冠狀病毒工作組成員及總統(tǒng)首席醫(yī)療顧問(wèn)的安東尼·福奇教授，以及雞尾酒療法治療艾滋病的發(fā)明人何大一教授，也經(jīng)歷了類(lèi)似的 Paxlovid 治療后新冠反彈。

隨后，何大一教授的這段經(jīng)歷被 JAMA 報(bào)道，他甚至將自己作為病例寫(xiě)入發(fā)表于 NEJM 的病例系列報(bào)告中。[1][2]

圖源：參考資料 2

Paxlovid 治療后新冠反彈？

先對(duì) Paxlovid rebound 下一個(gè)定義。2022 年 5 月，美國(guó) CDC 通過(guò)健康警報(bào)網(wǎng)絡(luò)分發(fā)的文檔里提到，Paxlovid 治療后新冠反彈是指經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的感染新冠患者在完成為期 5 天的 Paxlovid 治療療程后已經(jīng)康復(fù)，在 2 至 8 天后再次出現(xiàn)新冠的癥狀和/或是新冠檢驗(yàn)陽(yáng)性。

此外，無(wú)論新冠反彈是否和 Paxlovid 治療有關(guān)，無(wú)需額外的抗病毒治療，疾病復(fù)發(fā)和陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果均得到改善或解決（中位數(shù)為 3 天）。[3]

2022 年 6 月預(yù)印本網(wǎng)站 medRxiv 上發(fā)表的一項(xiàng)未經(jīng)同行審議的研究發(fā)現(xiàn)，在接受 Paxlovid 或 Molnupiravir 的 13,644 名成年新冠患者中，Paxlovid 治療后 7 天和 30 天的新冠反彈率：新冠檢驗(yàn)陽(yáng)性分別為 3.53% 和 5.40%，新冠癥狀為 2.31% 和 5.87%，住院為 0.44% 和 0.77%。

Molnupiravir 治療后 7 天和 30 天的 新冠反彈率：新冠檢驗(yàn)陽(yáng)性分別為 5.86% 和 8.59%，新冠癥狀為 3.75% 和 8.21%，住院為 0.84% 和 1.39%。

傾向評(píng)分匹配后，Paxlovid 和 Molnupiravir 之間的新冠反彈風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。新冠反彈患者的基礎(chǔ)疾病患病率明顯高于沒(méi)有反彈的患者。這表明新冠反彈并非 Paxlovid 獨(dú)有，Paxlovid 和 Molnupiravir 的風(fēng)險(xiǎn)相似。[4]

2022 年 6 月 UCSD 的一項(xiàng)名為 Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment 的研究表明，病毒耐藥性和體液免疫不足都不是觀察到的 Paxlovid治療后新冠反彈的可能原因——復(fù)發(fā)者的 SARS-CoV-2 全基因組序列與參考序列比較顯示任何編碼區(qū)（包括 ORF1a 和刺突蛋白）都沒(méi)有氨基酸差異；其次，復(fù)發(fā)者血清的對(duì) SARS-CoV-2 的中和抗體滴度并沒(méi)有因?yàn)槭褂?Paxlovid 而下降。[5]

「復(fù)發(fā)」后病毒耐藥性和中和抗體水平比較，圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn) 5

另一項(xiàng) NIH 的研究則說(shuō)明，Paxlovid治療后新冠反彈與細(xì)胞免疫不足也無(wú)關(guān)。[6]

可能與什么有關(guān)？

研究者推測(cè)，Paxlovid 治療后新冠反彈，可能是由于個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)差異或者藥物治療時(shí)間不足所導(dǎo)致的藥物暴露量不足。[5]

前者與 Paxlovid 的有效成分有關(guān)。Paxlovid 為奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝。奈瑪特韋是一種 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也稱(chēng)為 3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類(lèi)抑制劑，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其無(wú)法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。利托那韋抑制 CYP3A 介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血藥濃度。[7]

個(gè)體 CYP3A 的差異，導(dǎo)致了不同的患者服用相同劑量的 Paxlovid，卻可以有不同的奈瑪特韋血藥濃度。

后者則分為主觀和客觀的原因。主觀原因是患者的依從性較差，未及時(shí)服藥導(dǎo)致藥物暴露量不足。Paxlovid 不得與「高度依賴(lài) CYP3A 進(jìn)行清除且其血漿濃度升高會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物」聯(lián)用。Paxlovid 也不得與強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)用，否則會(huì)顯著降低奈瑪特韋/利托那韋血漿濃度，可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失和潛在耐藥性。這些藥物涉及到抗心律失常藥、抗癌藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜/催眠藥。

此外，在某些人中，Paxlovid 會(huì)使某些食物嘗起來(lái)有苦味或金屬味。這二者都強(qiáng)化了它「有毒」的感覺(jué)，從而導(dǎo)致部分患者未能按時(shí)按量服藥。[8]

客觀原因，則是部分患者體內(nèi)病毒載量較高，導(dǎo)致相對(duì)藥物暴露量不足。

Paxlovid 生產(chǎn)商輝瑞公司在 NEJM 報(bào)道了一項(xiàng) 2～3 期雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（EPIC-HR）中的病毒載量反彈發(fā)生率數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)納入了 2246 例未接種疫苗、有癥狀、在發(fā)病后 5 天內(nèi)且進(jìn)展為重癥 Covid-19 風(fēng)險(xiǎn)高的門(mén)診成人患者。

在對(duì)是否有合并癥、奈瑪特韋暴露水平、Covid-19 中度至重度癥狀復(fù)發(fā)情況、住院或死亡情況、基線(xiàn) SARS-CoV-2 血清學(xué)狀態(tài)和奈瑪特韋耐藥性（通過(guò) SARS-CoV-2 Mpro 基因或酶切位點(diǎn)突變進(jìn)行評(píng)估）進(jìn)行的分析中，Paxlovid 治療組和安慰劑組病毒載量反彈的發(fā)生率相似。

不過(guò)，該分析存在一定的局限性：臨床試驗(yàn)是在 Delta 株大流行期間進(jìn)行的。此外，通過(guò) PCR 測(cè)定的病毒載量不能直接解釋為存在傳染性病毒，也與當(dāng)前或新發(fā)臨床癥狀不完全相關(guān)。[9]

Paxlovid 仍是當(dāng)前 WHO推薦方案

一系列 Paxlovid 治療后新冠反彈的軼事，加劇了人們對(duì) Paxlovid 有效性和安全性的擔(dān)憂(yōu)。

1 月 3 日，Nature 在文章[8]中對(duì) Paxlovid 的爭(zhēng)議進(jìn)行梳理總結(jié)，并指出，「投資/保費(fèi)不足、對(duì)副作用及反彈的顧慮」這些因素，讓一款「救命藥物」的使用趨于減少。

但值得注意的是，這些因素都不是支持不早用 Paxlovid 的證據(jù)，Paxlovid 依舊是 WHO 目前的推薦治療方案，同樣也是國(guó)家試行第十版新冠感染診療方案中抗病毒治療方案的推薦藥物。

圖源：新冠診療方案第十版

經(jīng)美國(guó) FDA 要求，目前在 ClinialTrails 可以查詢(xún)到輝瑞公司正開(kāi)展「對(duì) Paxlovid 治療后新冠反彈患者進(jìn)行第二個(gè)療程的 Paxlovid 治療」的臨床試驗(yàn)，旨在了解完成奈瑪特韋/利托那韋治療后，出現(xiàn)新冠感染癥狀和新冠病毒檢測(cè)陽(yáng)性的 12 歲或以上人群中使用研究藥物（奈瑪特韋/利托那韋）重復(fù)進(jìn)行 5 天治療的研究（NCT05567952）。

研究已于 2022 年 10 月 19 日開(kāi)展，預(yù)計(jì)入組總?cè)藬?shù)為 411 人，預(yù)計(jì) 2023 年 11 月 28 日完成。

致謝：本文經(jīng)中國(guó)科學(xué)院微生物學(xué)博士、知名科學(xué)博主 @二手的科學(xué)家 專(zhuān)業(yè)審核

參考資料

[1] Rubin R. From Positive to Negative to Positive Again-The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid. JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2380-2382. doi: 10.1001/jama.2022.9925. PMID: 35675094.

[2] Charness ME, Gupta K, Stack G, et al. Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment. N Engl J Med. 2022;387(11):1045-1047. doi:10.1056/NEJMc2206449

[3] https://stacks.cdc.gov/view/cdc/117609

[4] Wang L, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Volkow ND, Xu R. COVID-19 rebound after Paxlovid and Molnupiravir during January-June 2022. medRxiv [Preprint]. 2022 Jun 22:2022.06.21.22276724. doi: 10.1101/2022.06.21.22276724. PMID: 35794889; PMCID: PMC9258292.

[5] Carlin AF, Clark AE, Chaillon A, Garretson AF, Bray W, Porrachia M, Santos AT, Rana TM, Smith DM. Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment. Clin Infect Dis. 2022 Jun 20:ciac496. doi: 10.1093/cid/ciac496. Epub ahead of print. PMID: 35723411; PMCID: PMC9278181.

[6] Epling BP, Rocco JM, Boswell KL, et al. Clinical, Virologic, and Immunologic Evaluation of Symptomatic Coronavirus Disease 2019 Rebound Following Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment [published online ahead of print, 2022 Oct 6]. Clin Infect Dis. 2022;ciac663. doi:10.1093/cid/ciac663

[7] https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16825

[8] Kozlov M. COVID drug Paxlovid was hailed as a game-changer. What happened? Nature. 2023 Jan 3. doi: 10.1038/d41586-022-04576-6. Epub ahead of print. PMID: 36599997.

[9] Anderson AS, Caubel P, Rusnak JM; EPIC-HR Trial Investigators. Nirmatrelvir-Ritonavir and Viral Load Rebound in Covid-19. N Engl J Med. 2022 Sep 15;387(11):1047-1049. doi: 10.1056/NEJMc2205944. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36069818; PMCID: PMC9513855.

關(guān)鍵詞： 利托那韋 病毒載量 治療方案